中国战略新兴产业融媒体记者  李子吉

　　在过去十年，强生、辉瑞、诺华一直牢牢稳坐美股大健康企业历年市值TOP3 ，但在今年，礼来“登顶”了。不仅如此，诺和诺德市值也一路狂飙，来到第三位。

　　>> 制药板块美股行情。来源：雪球

　　8月8日，礼来公布了2023年第二季度及上半年总业绩。数据显示，礼来上半年总收入152.72亿美元，同比增长7%。其中第二季度收入为83.12亿美元，同比增长28%。其明星产品替尔泊肽展现出的潜力也让人充满期待。　　

　　受此催化，礼来股价大涨17%，市值已超过5000亿美元。

　　就在礼来公布二季报的同一天，诺和诺德公布了司美格鲁肽的一项积极数据，证明了包括司美格鲁肽在内的GLP-1类药物，除了能够减重控糖，还有其他多种益处。

　　市场预期再次被打满，诺和诺德股价大涨17%，市值达到4235亿美元。

　　“梦幻”的GLP-1

　　GLP-1，也称为胰高血糖素样肽-1，是一种主要由肠道L细胞分泌的多肽类激素，GLP-1类药物可以通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空而增加饱腹感，并通过抑制下丘脑摄食中枢的作用而抑制食欲，从而达到降糖减重的效果。　　

　　替尔泊肽、司美格鲁肽，这两款GLP-1类药物无疑在礼来与诺和诺德杀进前三的过程当中扮演重要角色。

　　礼来在2023年第二季度销售额的增长主要依赖于GLP-1R/GIPR双靶点激动剂Mounjaro（Tirzepatide，替尔泊肽）、乳腺癌药物Verzenio（阿贝西利）、糖尿病药物Jardiance（恩格列净）和免疫疾病药物Taltz（依奇珠单抗）等几款产品的优异表现。但财报中最引人注目信息无疑是GLP/GLP-1双重受体激动剂替尔泊肽展现出的潜力。

　　具体来说，替尔泊肽在2022年5月获FDA批准上市后持续放量，2023年上半年销售额为15.48亿美元，其中二季度销售额达到9.8亿美元。礼来预计这款药物在2023年的销售额将突破40亿美元。

　　并且，替尔泊肽如今的销售额，还是在重重限制的条件下达成的：一方面，目前替尔泊肽仅获批2型糖尿病适应证，想象空间更大的减重适应证尚未获得批准；另一方面，产能限制尚未解决。

　　市场对于诺和诺德的肯定，大部分来源于其GLP-1类药物司美格鲁肽。

　　司美格鲁肽是一款GLP-1受体激动剂，2017年12月被美国FDA批准用于治疗2型糖尿病患者。2021年6月，司美格鲁肽注射液Wegovy在美国获批用于成人肥胖症，成为全球首个用于体重管理的GLP-1受体激动剂，近年来渐渐成为“减肥神药”代名词。

　　司美格鲁肽共有3个版本在销售，分别为注射用降糖版本Ozempic，口服用降糖版本Rybelsus，以及注射用减重版本Wegovy。2022年，诺和诺德的司美格鲁肽产品总营收109亿美元，同比增幅达78%，成为首个年销售额破百亿美元的GLP-1类药物。

　　而在今年上半年，Ozempic的销售额为417亿丹麦克朗，Rybelsus销售额为83.44亿丹麦克朗，Wegovy销售额为120.81亿丹麦克朗。三者销售额总计约91亿美元，已经接近去年总收入规模。

　　8月8日，诺和诺德公布SELECT心血管结果试验的主要结果，结果显示司美格鲁肽能够将缓和心脏病发作和中风等心血管事件的风险降低20%。　

　　这一临床试验的成功意味着，包括司美格鲁肽在内的GLP-1类药物，除了能够减重控糖，还可能具有其他多种益处的事实得到了证明。

　　事实上，减重，只是GLP-1类药物给患者带来的最表象的益处，肥胖影响的绝不仅是身材体态，预防与肥胖相关的健康并发症才是GLP-1类药物价值的体现。

　　对成人来说，超重和肥胖可能会增加如高血压、高血脂、糖尿病、冠心病、高尿酸血症、脂肪肝、脂代谢紊乱、心血管疾病、多囊卵巢综合征等多种慢性疾病的患病风险。体重过大也会对呼吸系统和骨关节造成一定的影响。肥胖会使患2型糖尿病的风险增加243%、冠心病的风险增加69%、高血压的风险增加113%，血脂异常的风险增加74%。此外，肥胖还与乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌等多种肿瘤的发生相关。

　　这些健康问题给全球医疗体系都带来了巨大的压力。在美国，由于肥胖直接医疗成本达 3700亿美元，间接年度成本超过1万亿美元。数据显示，中国肥胖人数已由2017年的1.9亿人增至2021年的2.3亿人，同样市场潜力巨大。

　　摩根士丹利的一份研究报告显示，到2030年，全球减肥药市场规模可能达到770亿美元，比该行最初的预测高出200多亿美元。同时，受肥胖人群增加、体重管理意识增强、新的减肥药上市等因素驱动，肥胖药物市场规模将继续保持高速增长。

　　20世纪90年代已出现多款减重药物，但传统药物减重效果有限，且其中部分药物因具有成瘾性/增加肺动脉高压风险/增加神经系统副作用/致癌风险高等安全性问题被退市。GLP-1类药物无疑寄托了广大肥胖症患者对于疗效更好且安全的减重疗法的期待。

　　礼来与诺和诺德的“拉锯战”

　　目前，全球GLP-1类药物市场高度集中，诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽以及礼来的度拉糖肽三款产品占据着约90%左右的市场份额，其中司美格鲁肽风头正盛、占比最高。　　

　　但在诺和诺德之前，礼来才是GLP-1市场的头号玩家，早在2005年，礼来就推出了全球首个GLP-1受体激动剂艾塞那肽，只是在利拉鲁肽和司美格鲁肽的强攻下，销售不佳。

　　艾塞那肽是第一款获FDA批准上市的短效GLP-1RA，一日给药两次。然而，由于它的半衰期太短，氨基酸序列与人类GLP-1的差异大，可能导致人体的免疫系统产生特异性抗体，所以并没有占领太多市场。

　　利拉鲁肽是由诺和诺德研发的每日一次注射给药的人源性GLP-1受体激动剂，于2010年被FDA批准上市。直到2018年，利拉鲁肽一直是GLP-1类药物的王者，2019年利拉鲁肽已经快占到全球市场销售额的40%，而短效药艾塞那肽的份额已经少到可以忽略不计。

　　自此，礼来与诺和诺德在GLP-1类药物领域旷日持久的“拉锯战”正式拉开帷幕。

　　到了2019年，随着礼来的度拉糖肽的上市，利拉鲁肽销量开始下跌，其销冠位置也被度拉糖肽终结。度拉糖肽是由礼来研发的长效制剂，一周给药一次，于2014年被FDA批准上市，2019年度拉糖肽被NMPA批准上市后，销售额急剧上升，在2020年销售额超过利拉鲁肽登上冠军宝座。

　　Ⅲ期临床研究显示，经过26周治疗之后，度拉糖肽降低HbA1c可达1.73%，血糖达标率提高至64.8%，在HbA1c≥8.5%的中国患者人群中，度拉糖肽降低HbA1c可达2.3%。

　　然而好景不长，度拉糖肽的销冠还没坐多久就被司美格鲁肽终结，司美格鲁肽在头对头试验中打败了度拉糖肽和利拉鲁肽，得益于肥胖症的获批2022年司美格鲁肽各种形式销售额总和突破百亿美元，成为GLP-1类新“药王”；今年3款司美格鲁肽产品上半年共计销售超过90亿美元，全年有望突破200亿美元，增长速度惊人。

　　不过，在GLP-1药物的这场拉锯战中，礼来的GIPR/GLP-1R双重激动剂替尔泊肽又在头对头试验中打败了司美格鲁肽，暂时占据上风。

　　GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）是胰高血糖素肽家族的另一个成员，具有以胰岛素依赖的方式促进胰岛素分泌和在低血糖状态下刺激胰高血糖素分泌的作用。GIPR/GLP-1R双重激动剂可通过激动GIP和GLP-1下游通路，产生控制血糖、减重等作用。　　

　　礼来于7月公布了替尔泊肽两项Ⅲ期研究（SURMOUNT-3和SURMOUNT-4）数据。SURMOUNT-3结果表明，与安慰剂相比，接受替尔泊肽治疗的患者体重平均减轻了21.1%；加上为期12周的干预期，接受替尔泊肽治疗的患者体重平均减轻了26.6%。此外，替尔泊肽组体重减轻≥5%的患者比例达94.4%，而安慰剂组这一数值仅为10.7%。SURMOUNT-4的结果则体现了替尔泊肽在不伴有2型糖尿病的超重或肥胖成人患者中的疗效与安全性。

　　礼来目前已向FDA滚动提交了替尔泊肽减重适应证的上市申请，预计2024年可完成全部申报文件的提交。

　　在产能方面，礼来表示，虽然公司正在提高一家新生产工厂的产能，但在未来几个月和几个季度GLP-1产品的供应仍然紧张。不过，由于替尔泊肽采用合成法生产，其生产难度相较司美格鲁肽更低，扩产更容易，产能短缺的问题可能很快就有所缓解。

　　不难想象，随着产能问题的解决、减重适应证的获批，替尔泊肽成为下一个GLP-1“药王”，只是时间问题。

　　另外，礼来围绕GLP-1靶点进行了深度挖掘和布局，从单靶到双靶、从双靶到三靶，一代更比一代强；同时礼来也布局了潜力空间巨大的口服制剂，力求在“减重赛道”做到最好。而这场拉锯战，谁能笑到最后，或者说会有哪些新势力异军突起，仍未可知。

　　“me better”

　　礼来与诺和诺德的“恩怨情仇”也不止在GLP-1类药物一处。　　

　　用于治疗糖尿病的胰岛素，是礼来早期发家史的重要一环。自1923年推出全球首款动物胰岛素因苏林以来，糖尿病药物在这一百年内都是礼来的营收主力。

　　而为了精益求精，礼来投入了巨大的时间和精力，对动物肝脏中提取的胰岛素进行提纯，将胰岛素中所含的污染物的数量从1950年的10000ppm下降至1980年的10ppm。

　　之后在20世纪80年代，礼来又与基因泰克合作，推出全球首款人源胰岛素优泌林。作为礼来作为第二代胰岛素产品，这款基因工程药物进一步巩固了礼来在糖尿病市场的地位。

　　但一直沉迷于“提纯”的礼来，在1986年遇到了诺和诺德的胰岛素注射笔。

　　这支笔虽然在纯度上跟礼来的产品无法相提并论，但它凭借操作便捷的特性，硬生生抢走了全球糖尿病市场份额的54.4%，礼来无奈退居第二。

　　不过礼来的产品线并不仅限于糖尿病市场。

　　20世纪50年代后礼来进一步加大对药物研发的投入。上市之后，礼来在抗生素、胰岛素、脊髓灰质炎疫苗、镇痛以及肿瘤均推出多款重磅产品。

　　在1988年，礼来的百忧解正式获批上市，不仅翻开了人类对抗抑郁症的新篇章，也奠定了礼来在精神类药物中的龙头地位。在2001年专利到期前，礼来百忧解的年销售峰值甚至一度高达23亿美元。

　　得益于乳腺癌辅助治疗适应证的拓展，礼来的Verzenio（阿贝西利）在2023年上半年销售额为16.78亿美元，较2022年上半年同比增长59%；免疫疾病药物Taltz（依奇珠单抗）在2023年上半年销售额为12.30亿美元，同比增长12%。

　　此外，礼来在阿尔茨海默症（AD）领域的在研新药Donanemab同样引人注目。

　　今年5月，礼来宣布其治疗早期阿尔茨海默病（AD）创新药多奈单抗（Donanemab），在Ⅲ期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2研究中达到主要终点和所有关键次要终点，实现了35%的认知衰退缓解，患者进入疾病下一阶段的风险下降了39%。7月17日，礼来宣布，已向美国食品药品监督管理局（FDA）提交Donanemab上市申请，FDA预计将在2023年年底前作出决定。

　　有趣的是，在一直鼓励First-in-class的创新药领域，礼来似乎更加务实，一边持续对自己的研发进行惊人的高投入，另一边则是利用自身过硬的研发实力，在仿制的过程中进行改进，用更低的成本做突破性产品的me better药物，使礼来的研发效率远远高于同行。

　　以乳腺癌治疗药物CDK4/6抑制剂阿贝西利来说，在获批上市进度上并不占优势，但通过解决血液毒性问题，具备了依从性优势。

　　礼来的度拉糖肽和替尔泊肽也是在与诺和诺德不断地“拉锯战”中，凭借着用药时间、减重效果等获得了市场的青睐。

　　对于礼来的“登顶”，或许是因为其恰好布局了阿尔茨海默症和减肥药这两条火热的赛道，但更重要的应该是从未停止的研发。

　　过去的三年，同样是百年大药厂的辉瑞依靠新冠疫苗和口服药赚了很多钱，但在创新药领域，单纯的营收并不能说服资本市场。

　　根据辉瑞预计，2023年新冠疫苗Comirnaty的预计收入135亿美元，较2022年的实际收入下降64%；新冠口服药Paxlovid约为80亿美元，较2022年的实际收入下降58%。

　　而除去新冠相关药物，辉瑞的其他产品表现平平。目前，辉瑞只有肺炎疫苗和抗凝药物Eliquis等少数管线，依然保持20%以上的增速，而这少数管线也仍然面临专利到期后收入下滑的困境。

　　对于药企来说，药品的专利到期是一个关键节点。药品的专利到期后，由于仿制药没有研发投入，药价必定会断崖式下跌，原研药企很难经受得住仿制药的价格挑战，会在很短的时间内失去部分市场份额。而越是现在火热的药物，彼时迎来的挑战就越大。

　　所以，药企的经营、发展无疑是研发时间与专利时间的赛跑，只有不断地投入研发，拿出更强、更好的药物，才能保持长青。

　　而礼来这种me better的务实研发思路，或许值得所有企业借鉴。