中国战略新兴产业融媒体记者 李子吉

　　根据国际糖尿病联盟的统计，全球每6秒就有1人死于与糖尿病相关的疾病。

　　我国糖尿病患者人数居全球首位，但《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》提到，我国糖尿病的知晓率、治疗率和控制率仅为36.5%、32.2%、49.2%。

　　目前，皮下注射是胰岛素主要的给药方式，但频繁的注射会给患者带来疼痛和不便，有时也会产生感染，与此同时，注射给药时胰岛素会直接进入血液循环，极易引发低血糖，给患者带来生理和心理上的巨大负担，导致相当多的临床上已需要使用胰岛素的患者不愿使用注射胰岛素，越来越多的目光聚焦在口服方式上。

　　然而口服胰岛素的研发困难重重，多家企业尝试研发又纷纷放弃，最接近上市的一款药物在年初刚刚宣布了海外Ⅲ期临床试验的失败。而与此同时，GLP-1类药物成为糖尿病治疗市场的“新宠”。

　　口服胰岛素还能有一款成熟的产品问世吗？甚至还有必要再继续研发吗？

　　一百年没能实现的突破

　　口服胰岛素改变了吸收途径，可以减少注射胰岛素容易引起低血糖的风险，在剂量服用上更可控，给药途径较以往更舒适。给药便利性得到提升，会改变患者的用药心态，患者依从性得到提升。

　　然而，口服胰岛素的研发历经百年，目前仍没有成熟产品应用于临床。早在1922年，现代糖尿病学创始人埃利奥特·乔斯林（Elliott Joslin）就首次尝试研发口服胰岛素制剂，但未获成功。接下来又经历了停滞不前的40年，直到20世纪60年代，口服胰岛素的首个专利才诞生。

　　2006年，辉瑞投入的27亿美元研发的吸入胰岛素Exubera获得美国食品和药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准上市。后来因为给药灵活性差，临床接受度低，产品在第二年就退市了。

　　2013年，坐拥全球胰岛素市场40%份额的诺和诺德曾高调宣布将投资36亿美元开发口服胰岛素，计划在10年内推出产品。由于这款多肽产品难以穿越的肠道屏障，生物利用度特别低，只会徒增产能压力，最终“出于对前期高昂投入商业运作的考虑”，诺和诺德于2016年10月宣布叫停口服胰岛素业务，甚至直接砍掉了口服胰岛素的研发管线。

　　2014年，FDA又批准了另一款吸入胰岛素——赛诺菲的Afrezza。这款药被赛诺菲寄予厚望，预期年销6亿美元。但是，该药物生物活性峰值较低，长期用药还有影响肺功能的风险，并没有被市场认可。上市9个月后，销售收入仅为500万欧元，约合494.8万美元，2016年也是无奈退出市场。

　　今年4月25日，天麦生物引进的重组人胰岛素肠溶胶囊（ORMD-0801）在国内申报上市，用于治疗口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病患者。该药物由以色列公司Oramed研发。

　　Oramed研发的ORMD-0801是一款口服胰岛素胶囊，用于糖尿病患者血糖管理。ORMD-0801利用Oramed自主研发的口服递送技术平台PODTM，将肠溶包衣、蛋白酶抑制剂、吸收促进剂和胰岛素4部分组合在一起。肠溶包衣对pH值敏感，可以防止胶囊在胃酸环境中被破坏，使内容物进入小肠前保持完整。蛋白酶抑制剂减少胃肠道中蛋白酶对胰岛素的分解，吸收促进剂增强小肠壁对胰岛素的吸收。

　　目前，天麦生物并没有透露ORMD-0801在中国的Ⅲ期研究成果。可是在今年1月，Oramed宣布ORMD-0801治疗2型糖尿病的海外Ⅲ期临床试验未达到主要和次要终点，与安慰剂组相比，ORMD-0801未显著改善患者血糖控制。

　　然而即便如此，Oramed公司研发的这一款ORMD-0801也已经算是目前最接近成功获批上市的口服胰岛素药物了。

　　三大屏障需要克服

　　不管吸入还是口服，如此多的尝试都没能成功，可见胰岛素要突破注射剂一事，难度不小。口服胰岛素的研发难点主要集中于人体内物理、化学及酶作用三大屏障对药物吸收和稳定性的影响，使得胰岛素难以充分发挥治疗作用。

　　通常情况下，口服药通过人的食道进入胃肠道，经消化液溶解，被小肠绒毛吸收进入血液和淋巴系统，随着血液循环到达全身。

　　胃肠道内酸碱环境复杂多变，胃酸中含有盐酸，是胃腺中壁细胞分泌的消化液，可产生极酸性环境，容易影响胰岛素结构的稳定性及作用；此外，由于胰岛素是由多个氨基酸合成的肽类物质，属于蛋白质类激素，蛋白酶和其他酶（如胰凝乳蛋白酶、弹性酶和羧肽酶等）分布在整个胃肠道，可降解胰岛素，导致其生物利用度低；另外，在渗透环节中，肠道上皮细胞紧密排列产生的狭窄通道与杯状细胞创造的黏膜会成为一道“物理屏障”，限制药物和其他分子从管腔扩散到上皮细胞，使得胰岛素的跨细胞被动扩散非常困难，抑制胰岛素的渗透/吸收。

　　但即便如此，无论是企业还是学术界也都仍然没有放弃对口服胰岛素的攻克，我国学者近年来也有不少突破。

　　武汉大学教授田间课题组设计并发展了一种基于耐酸性金属有机骨架材料的口服胰岛素纳米制剂，即将胰岛素封装入多孔、耐酸性金属有机骨架纳米材料中，并用靶向蛋白修饰纳米材料外表面，从而构建了具有胰岛素保护和肠道转运功能的纳米系统。耐酸性金属有机骨架能够实现胰岛素高负载，并与胃蛋白酶形成空间位阻效应，从而保护胰岛素在胃肠道中不被水解；同时，耐酸性金属有机骨架还表现出可控释放的特性。此外，靶向蛋白能与肠上皮细胞广泛表达的转铁蛋白受体相结合，通过受体介导的跨细胞途径实现了胰岛素的高效递送。

　　南方医科大学涂盈锋团队与中山大学彭飞团队合作，研究开发了一种可主动递送胰岛素的可口服的微马达片剂，可以克服苛刻的胃肠道消化环境和黏膜屏障系统，镁基微马达在结肠部位释放氢气气流从而促进胰岛素在结肠的主动递送，从而实现较长时间的血糖水平控制。研究团队发现其可以显著降低糖尿病大鼠的血糖水平，由结肠局部水环境触发的镁基微马达的快速运动进一步增强了结肠黏膜渗透和胰岛素的主动输送，对血糖水平的稳定作用超过5小时，维持血糖的水平几乎与注射胰岛素一样。

　　今年7月16日，浙江大学爱丁堡大学联合学院周民研究员团队与浙江大学医学院附属第二医院严盛教授利用绿色营养源食品小球藻吸附胰岛素，并用海藻酸钠凝胶将其包裹，制成微藻-胰岛素复合口服递送系统。藻酸钠凝胶具有高黏度，可有效隔绝消化酶，还能在近中性和碱性环境溶解，但其在酸性环境不溶于水，可使胰岛素不被胃酸破坏，更易在小肠被吸收。另外，外覆的海藻酸钠凝胶能够黏附在肠壁，延长滞留时间的同时为胰岛素创造出相对安全的递送环境。

　　但是上述的几项成果目前均只在小鼠实验中得到验证，要想真正转化落地变成产品，也还要经历临床试验、安全性评价等阶段，最终是否能实现产业化、商业化，惠及广大患者，仍然还是个未知数。

　　市场空间有待评估

　　高投入、高难度，但还有企业对口服胰岛素的研发充满热情，是看中了其庞大的潜在市场。近年来，降糖药物市场规模由2018年的466.95亿美元增长至2022年的571.98亿美元，即将突破600亿美元，口服胰岛素的市场前景似乎令人充满期待。

　　但是即便闯过了研发这一关，市场化的道路能如同想象中一样一帆风顺吗？

　　诚然，口服胰岛素的使用可以部分替代注射胰岛素，一方面是部分用口服降糖药效果不佳、医生建议其用胰岛素、但仍不愿意用注射胰岛素的患者，可以用口服胰岛素；另一方面是注射胰岛素剂量比较少的患者（具体要根据临床研究结果）可以改用口服胰岛素，同样能达到控糖的要求。

　　但是，糖尿病患者对于胰岛素产品具有一定的黏性，长期用药需求会使得其对胰岛素产品的品牌转换态度倾向于保守。再加上一项新技术的突破想要真正得到医生、患者、市场的认可并不容易，不是一朝一夕就能完成的。

　　另外，就国内市场而言，在集采影响下，胰岛素市场正在面临巨大改变。2021年11月26日，第六批国家组织药品集中带量采购（胰岛素专项）完成，在这次胰岛素集采中，产品平均降幅达到48%，胰岛素二代产品价格降到了20-30元的价格带，胰岛素三代产品最高也不超过80元。在集采背景下，不仅国际巨头诺和诺德、赛诺菲主动降价，国内胰岛素企业甘李、通化东宝、珠海联邦、东阳光、海正药业的产品也都纷纷降价，引进口服胰岛素的天麦生物，也有产品大幅降价中标。

　　胰岛素集采落地后，对患者来说用药更便宜，也在一定程度上增强了患者按照医嘱用药的依从性。在这种背景下，即便研发成功、获批上市，口服胰岛素是否能实现替代注射胰岛素仍未可知。

　　另一方面，GLP-1的出现已经让胰岛素百年来的一线用药地位开始松动。

　　胰岛素是治疗1型糖尿病的唯一药物，也是治疗2型糖尿病的重要品种，但从患者类型上看，GLP-1类药物和胰岛素类药物同样适用的2型糖尿病患者占比在90%左右。而目前的降糖药品格局，也从以往的胰岛素类为主，慢慢转变为GLP-1占据了主要的市场份额。

　　GLP-1受体激动剂不仅具有与胰岛素类似的降糖功效，其益处还来自很多方面：包括食欲控制、减肥和心血管获益作用。另外。胰岛素治疗有发生低血糖的高风险，而GLP-1是以血糖依赖的形式降糖的，因此发生低血糖的风险极低。大多数2型糖尿病患者也是肥胖患者，而胰岛素注射治疗会导致体重进一步增加，会加剧患者机体代谢紊乱以及糖尿病相关并发症，如微血管和大血管并发症，GLP-1药物治疗具有的减肥功效对糖尿病患者非常有益。

　　当然，GLP-1类药物只是辅助延缓使用胰岛素的时间，并不能取代其作用。随着疾病发展，胰岛功能会逐渐减退，故最终仍需依赖胰岛素制品来调节血糖水平。

　　但是目前正有越来越多的药企选择布局GLP-1类药物赛道。随着GLP-1类药物不断发展，其适应症越来越广泛，在糖尿病领域潜力进一步被挖掘，在不得不进行胰岛素治疗之前，或许有越来越多新发糖尿病患者将选择使用GLP-1类药物。

　　面对来势汹汹的GLP-1，口服胰岛素能不能守住胰岛素药物在糖尿病市场的地位，或许要等到真正有成熟的产品获批上市之后，我们才能知道了。