12月10日，国际科研期刊《细胞》发表了浙江大学药学院顾臻教授、俞计成教授团队联合中国医科大学附属第一医院教授刘福囝团队的研究成果：利用肿瘤相关抗原作为“过敏原”，刺激肥大细胞在体内主动聚集至肿瘤部位，诱发“肿瘤过敏反应”，实现对肿瘤组织的精准识别和迅速免疫激活，同时可作为活细胞载体装载溶瘤病毒等药物发挥疗效。

　　诱发“肿瘤过敏反应”

　　当一个人首次接触某种过敏原后，免疫系统可能误判其为“威胁”，于是产生针对该过敏原的特异性IgE抗体。

　　肥大细胞分布于各个组织的血管和神经末梢周围，是参与过敏性炎症反应的重要免疫细胞。其表面密布着能够结合免疫球蛋白E（IgE）的高亲和受体，细胞内部则充满颗粒样小囊泡，存储多种炎症介质。一旦受到激活，这些介质会被迅速释放，引发典型的过敏和炎症反应。

　　当机体产生的特异性IgE抗体与肥大细胞表面的高亲和受体结合时，肥大细胞就被“预先装配”上了对应的过敏原识别能力。肥大细胞会在IgE识别到特定抗原的数秒内，在局部引发炎症反应，清除病原体，调动免疫防御起到保护机体的作用。

　　顾臻说，肥大细胞的免疫过激与肿瘤组织的免疫抑制，在机制上存在潜在的关联性。这启发团队思考，是否可以将肿瘤作为刺激肥大细胞活化的特定过敏原，引导具有针对性的免疫反应。

　　俞计成介绍，团队将针对性识别肿瘤抗原的IgE抗体结合到肥大细胞表面，使其具备精准识别肿瘤的能力。经过致敏改造的肥大细胞进入血液后，会在遇到肿瘤时立即激活，释放其中自身携带的炎症因子等，招募免疫细胞进入肿瘤微环境，放大局部免疫反应。

　　“将肥大细胞这一特殊的致敏细胞打造成靶向药物，兼具精准聚集和快速激活的优势。”顾臻介绍，通过在体外用肿瘤抗原特异性IgE致敏肥大细胞，我们得以在肿瘤局部诱导过敏反应，为改善实体瘤免疫抑制提供了全新思路。

　　高效递送溶瘤“弹药”

　　此次研究中，团队尝试利用天然的过敏机制，往肥大细胞中装载能够选择性破坏肿瘤细胞的溶瘤病毒，提高肥大细胞的抑瘤能力。

　　在临床应用中，溶瘤病毒采用瘤内注射时，难以触及深层组织或转移病灶，而采用静脉注射，又面临着血液中抗体中和与全身靶向性差等挑战。

　　论文第一作者、浙江大学药学院博士后徐妍介绍，用肥大细胞作为药物递送的载体，可隔绝溶瘤病毒与中和抗体的直接接触，能有效保护病毒穿越体内各种复杂环境。 

　　俞计成表示，当溶瘤病毒裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原时，肥大细胞同步释放的趋化因子，能够招募免疫杀伤细胞，如CD8+T细胞进入肿瘤，实现“病毒治疗+免疫治疗”的双管齐下。

　　后续实验结果显示，在黑色素瘤、乳腺癌与肺转移瘤等小鼠模型中，装载溶瘤病毒的肥大细胞均呈现出明显的肿瘤抑制效果，并显著提升了肿瘤中T细胞的浸润及活化水平。

　　为了验证其临床转化潜力，研究团队还在患者来源的HER2阳性肿瘤模型中进行了测试。肥大细胞经特异性IgE致敏并负载溶瘤病毒后注入模型小鼠体内，结果显示肿瘤显著缩小，肿瘤内T细胞浸润水平明显提高，同时未观察到血管生成或转移信号异常。

　　“这为未来的精准治疗提供了可能。”顾臻表示，每位患者的肿瘤抗原都可能成为引导肥大细胞进入肿瘤的“过敏信号”，从而实现为患者量身定制的肿瘤过敏免疫疗法。IgE-致敏的肥大细胞靶向递药技术具有扩展性。除溶瘤病毒外，该平台技术还可装载小分子、蛋白/抗体、核酸、纳米制剂等多类型药物，构建新一代多模态细胞治疗系统。

　　团队表示，下一步，计划推进患者特异IgE筛选流程、工艺放大优化，以及与现有免疫疗法的联合策略等，并着手开展临床转化工作，力争早日造福患者。

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