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三成中国人难逃的不治之症,阿尔兹海默症终局何解?
2019-07-24 00:07
来源:华夏幸福产业研究院
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每个人都难逃变老,变老最大的痛苦莫过于要忘掉那些深爱的人、那些欢喜的事。这种将记忆尘封的可怕疾病,就是阿尔兹海默症。


  在与阿尔兹海默症抗争的几百年中,人们尚未取得过成功,所以阿尔兹海默症也被称为 “21世纪的瘟疫”。对于阿尔兹海默症的研究和探索,充满了艰辛与残酷,也同样催生了万亿的蓝海市场。虽然征途漫漫,不知何时凯旋,但是我们可以通过对阿尔兹海默症的洞察,发现一些潜在的路径去策马扬鞭。

  1 阿尔兹海默症有多疯狂?万亿的负担谁能扛

  阿尔茨海默症(Alzheimer disease,以下简称AD),俗称老年痴呆症(以下简称老年痴呆),是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍,是一种中枢神经系统变性病。

  阿尔茨海默症的病理学特征是脑内细胞外淀粉样蛋白斑和神经细胞内原纤维缠结,临床上表现为记忆障碍、失语、空间能力损害、执行功能障碍以及行为的改变。

  图1.阿尔兹海默症病理模型

  资料来源:搜狐健康

  目前,全球保守估计有超过5000万的老年痴呆患者,而其中四分之一以上是来自中国。如图2所示,中国老年痴呆患者的人数在过去的十多年中翻了一番,预计到2030年,中国将有2330万的老年痴呆患者。更严峻的是,随着人口老龄化的加剧,这一人数还会显著增加。

  有调查显示,中国75岁以上的老人中有10%患有老年痴呆,85岁的老人中约有30%患有老年痴呆,而考虑到我国有很大比例的老年痴呆患者没有就诊、也没有治疗,这就意味着,我们当中有超过30%的人在年老的时候会遭受老年痴呆的折磨。

  图2.中国老年痴呆患者人数(万人)

  

  老年痴呆具有高致残率和高死亡率的特点,发病后患者平均存活年限仅为5.5年,且绝大多数生活质量极差,患者也会产生羞耻感、懊悔感。遗憾的是,到现在为止,老年痴呆并没有真正的治疗药物,仅有某些疗法来延缓疾病的恶化,虽然治疗费用并不太高,但照护成本与康复成本却极高。

  2018年4月,宣武医院神经内科主任贾建平教授及其团队发表的论文《阿尔茨海默症在中国以及世界范围内疾病负担的重新评估》指出,2015年,我国因阿尔茨海默症所致社会经济负担总额达到1677.4亿美元(约合人民币11406亿元);而预计到2030年,这一数字将达到2.54万亿美元(约合成人民币17万亿元)。这样高额的费用对于医保、社会以及普通家庭而言,都无疑是巨大的压力,并且随着老龄化的加剧以及老年痴呆的年轻化、普遍化,这场战争将变得更加迫在眉睫。

  2 老年痴呆为什么是不治之症?临床试验的“百慕大”

  在带来危机的同时,老年痴呆也蕴含着万亿市场。几十年来吸引了众多药企前赴后继,投资上百亿美金进行药物研发,但无一例外都折戟在临床试验上。截止到目前,经美国FDA批准上市的五个阿尔兹海默症药物都不是真正意义上的治疗药物,仅仅是从不同的角度实现症状缓解。可以说,AD是临床试验的“百慕大”。

  这是为什么呢?

  其实,人们之所以始终未能成功破解AD的治疗药物,最重要的原因是我们至今为止都没有发现AD的真正发病原因和机制。目前学术界针对AD的发病机制主要存在三种假说:淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。每一种假说都基于疾病特征提出,虽然能够找到一些分子生物学的证据,但是却没有实现对于疾病病因的真正揭秘。事实上,阿尔兹海默症的发病机制十分复杂,最难回答的就是关于病因与现象的辨别。最近有研究表明,阿尔兹海默症甚至有可能不是一种疾病,而是多种疾病的组合,这又为追踪病因增加了难度。

  目前进入临床试验的药物大多是围绕上述三种假说进行开发的。然而在过去的16年中,阿尔兹海默症的临床试验失败率几乎为百分之百。这开始倒逼药企重新思考AD的发病机制以及这三种假说的应用范围。

  从1906年科学家第一次发现阿尔兹海默症到113年后的今天,人们对于这一疾病的认识依然那么苍白,这足以解释为什么阿尔兹海默症是无药可治的“绝症”。当然,失败的原因有很多,比如没有很好的动物模型,大脑的结构与工作机制尚未明确以及缺少精确的检测手段等。但我们相信,在不久的将来,随着这些问题的逐步明朗化,人们对于阿尔兹海默症的认识也将进一步深入。

    我们该如何打赢这场仗?伟大的投资隐藏于此

  a) 机遇1:新理论、新机制、新靶点下的创新药寻找

  当大多数新药研发都折戟在三种主流的假说时,新机制、新靶点或许可以另辟蹊径。其实AD的发生很像一个巨大的多米勒骨牌,虽然还没有人知道最初是什么按下了这种疾病的“起始按钮”,但如果能够在过程中及时阻拦,那么也有可能延缓甚至控制它的发展。近年来各种新的学说与机制纷至沓来,看似五花八门,但是别忘了AD是一个很复杂的疾病,条条大路都有通往罗马的可能,每一个药物都有机会成为阻拦骨牌进一步倒塌的武器。

  我们举一个有趣的例子。上世纪60年代,临床医生发现东莨菪碱在做麻醉剂的时候会带来短暂失忆的副作用,而东莨菪碱能够干扰乙酰胆碱信号通路,于是开始寻找乙酰胆碱通路与阿尔斯海默症的关系,最终发现维持脑中乙酰胆碱的水平有助于提高患者记忆力。这就催生了第一款AD药物Tacrine的出现,通过抑制乙酰胆碱酶活性,保持乙酰胆碱浓度,从而提高患者的记忆力与认知功能。 

  虽然这款药物因为副作用过大,已经于2012年撤出美国市场。但是围绕胆碱酯酶抑制剂而开发的其他四款药物均已上市,成为目前欧美阿尔兹海默症的主流药物,占据整个欧美市场的半壁江山,2018年销售额达到35亿美金。但这款药物的研发其实与AD的发病机制并无关系,只是从其他角度对于阿尔兹海默症进行缓解与改善。毕竟,对于患者而言,最急需的不是彻底根治疾病,而是一定程度上对生活状态的改善。因此,能满足这一需求的药物必将成为重磅炸弹。

  阿尔斯海默症成因的复杂性,使得很难通过某一种假说模型就能将这个疾病彻底根治。当全球各大药企都阻塞在三大假说主航道的时候,我们应该从多个途径入手,开发新理论、新机制、新靶点,从而发现疗效更好的药物。如表1所示,我们将目前除了主流机制以外的其他机制假说进行了总结,或许这些非主战场蕴藏着更多的成功机会,能实现四两拨千斤的效果。

  表1.最新阿尔兹海默症(AD)发病机制学说梳理

 

  每一种新机制都存在着诱人的机会,值得我们关注与布局。目前,已经有不少公司“另辟蹊径”,专注于新机制背后的药物研发。值得一提的是一家来自中国的企业——上海博芮健制药有限公司,该公司正是基于上面提到的神经营养因子缺乏学说开发了阿尔茨海默症创新药BrAD-R13,并已于2019年5月10日获得美国FDA临床试验默示许可,这也是全球首个获批进入临床试验的小分子TrkB受体激动剂。药效试验表明小鼠长期口服BrAD-R13后,脑内TrkB及其下游信号通路被激活,与AD相关的生物标志物都有所降低,最终在行为学检测中表现出学习与记忆能力的提升。该药物有望成为一种能够延缓疾病进程和保护神经的新型AD药物。实践证明,新的机制、新的靶点为我们开启了新的视野,迎来新的机遇。

  b) 机遇2:可穿戴设备赋能,带来新突破

  围绕着阿尔兹海默症的治疗与康复,除了创新药领域,还有医疗器械领域,尤其是可穿戴设备。如图3所示,近年来可穿戴设备领域黑科技不断,在预测、治疗、康复以及生活辅助等诸多方面为阿尔兹海默症患者提供支持。对于AD患者而言,每一个能带来生活改善的产品都是刚需。

  预测:哈佛大学、麻省综合医院以及华中科技大学的研究人员联合设计了一套程序,通过综合功能性磁共振成像脑部扫描和临床数据,不仅可以用来预测阿尔兹海默症的发生,同时也可以通过基因测序预测罹患阿尔兹海默症的风险。通过预测可以实现对疾病的早期干预,从而推迟发病时间。

  治疗:韩国初创企业Ybrain推出了一款智能头带,用于治疗老年痴呆症。头带内置了传感器,通过发出2毫安的电子信号刺激大脑活动,患者每天使用30分钟,便可有效缓解老年痴呆症的症状。该项目在创立之后的第二年就获得了Stonebridge Capital领投的350万美金融资。

  康复:科学家发现,每日为患者设计虚拟现实活动,可以让老年痴呆患者摆脱孤独,变得愿意与人沟通,同时还能唤醒患者遗忘的记忆,达到缓解老年痴呆的作用。

  生活辅助:越来越多的智能手环为阿尔兹海默症患者而开发,并嵌入报警功能。

  由此可见,与AD相关的可穿戴硬件产品不但具有广阔的市场,而且在研发与临床上更具有快速应用的特点,具有较高的投资附加值。

  图3.阿尔兹海默相关智能设备

 

  c) 机遇3:围绕老年痴呆的康养服务需求强烈

  AD在治疗上进展缓慢,这直接导致对于照护服务的极度需求。同时,AD还具有高致残性,对于家庭的负担极大。随着人民生活水平的提高,AD患者对于专业化的服务需求愈发强烈,蕴含投资机遇。

  中国90%以上的养老是居家养老,在老年人尚能自理的时候,这是一种经济合理的方式;但当老年人患上AD并逐步失能失智的时候,这一养老模式将面临巨大的冲击。并且,照护AD患者需要一定的专业性,这种专业照护能够有效提高患者的生活质量。因此,针对居家养老的专业化服务应用而生。

  与传统的居家养老照护由家政作为平台匹配客户与服务者不同的是,AD患者需要更具专业性、更有附加值的照护,这也就意味着一批AD的专业化照护机构必将应运而生,在一线城市中高收入人群中具有极大的市场空间。同时,预防老年痴呆的一系列保健服务也将涌现,包括老年人的健身、食疗、理疗等,为老年人预防AD提供相应的服务,商业潜力巨大。

  在养老服务中,优质的养老社区具有极强的吸引力,老年人在此可以享受从日常起居到医疗保健一体化的服务。同时,老年人在养老社区中的活动丰富多彩,通过这种很强的社交场景可以有效预防老年痴呆。近年来优质的养老社区呈现了一床难求的现象,也从侧面上证明了对于这种服务的强烈需求。

 

  结语:1971年,美国总统尼克松首次向癌症宣战,签署《国家癌症法》,在此后的48年时间中人们的抗癌之路取得了显著的进展,也成就了多个史诗级的制药公司,造就了无数叱咤风云的科学家与企业家。

  而2015年,美国国务卿希拉里·克林顿也发布了类似的阿尔兹海默症研究计划。我们相信在这场波澜壮阔的世纪大战中,同样也会涌现许多传奇的故事与传世的英雄。

 

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