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首个 CAR-T 疗法美国获批 有望催化国内产业化进程 | 前沿观察
2017-10-13 00:10
来源:中国战略新兴产业
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本文首发于2017年10月1日《中国战略新兴产业》

  本刊记者:顾彦

  ▐ 本文章共 2,526 字,阅读时间约 6 分钟

  根据医药大数据平台火石创造发布的《中国肿瘤免疫治疗产业图谱》,近些年来针对肿瘤的研究经历了三次革命性的突破:第一次是细胞毒性化疗药物的发现,改变了肿瘤治疗依靠手术和放疗的局面;第二次是靶向治疗,提高了抗肿瘤药物的治疗指数,为精准医疗奠定了基础;第三次是调动患者全身天然免疫功能的免疫疗法。

  近日,医药行业迎来一条重磅消息:8 月 30 日,美国食品药品监督管理局(FDA)宣布跨国制药公司诺华集团(以下简称“诺华”)的 CAR-T 疗法 tisagenlecleucel(原名 CTL019)正式获批上市,其商品名为 Kymriah,用于治疗 25 岁以下急性淋巴细胞白血病(ALL)的复发性或难治性患者。这是全球首个获批的 CAR-T 疗法,开启了肿瘤免疫治疗的新篇章。

  1 什么是CAR-T疗法?

  癌症一直是困扰人类的巨大难题,虽然手术治疗、化疗、放疗等治疗手段的出现让癌症患者的生存率已经有了很大的提高,但是这些疗法各有局限,对于全球上千万的癌症患者来说仍是远远不够的。

  根据医药大数据平台火石创造发布的《中国肿瘤免疫治疗产业图谱》,近些年来针对肿瘤的研究经历了三次革命性的突破:第一次是细胞毒性化疗药物的发现,改变了肿瘤治疗依靠手术和放疗的局面;第二次是靶向治疗,提高了抗肿瘤药物的治疗指数,为精准医疗奠定了基础;第三次是调动患者全身天然免疫功能的免疫疗法。然后随着肿瘤学与免疫学发展的不断深入,围绕人体免疫系统来治疗肿瘤逐步被接受。2013年《Science》将肿瘤免疫治疗评选为年度十大科学突破之首。

  癌症免疫疗法主要包括过继性细胞治疗、免疫调节剂、肿瘤疫苗以及免疫结合点阻断治疗等。其中,在细胞治疗领域,CAR-T 疗法近几年来持续迎来突破性进展,已经成为研究机构和制药公司争相追捧的“明星”。

  CAR-T,全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),是通过采集患者的外周血并提取T细胞,把病人的免疫 T细胞在体外通过生物技术改造,使其可以特异性地识别肿瘤细胞表面的抗原,然后把这些细胞回输给病人,达到识别并杀死肿瘤细胞的治疗效果,同时避免了对正常组织的损伤。

  博生吉医药科技(苏州)有限公司董事长杨林在媒体采访中曾介绍道,早在 1985 年,美国就曾提出过继性细胞疗法(ACT),但回输的免疫细胞缺乏肿瘤抗原特异性,因此没有起到期望的治疗效果。不久后,1989 年美国科学院院刊的相关报道就提出了特异性识别肿瘤细胞表面分子的免疫疗法,即第一代 CAR,但效果差强人意,因为细胞持久性很差,还没有来得及接触到大量肿瘤细胞就已经凋亡了。1998 年出现了第二代 CAR,针对T细胞的活化和生存进行了改进,随后的临床试验产生了意想不到的效果,从 2010 年起基于第二代 CAR 的临床报道屡次引发震动,特别是对于复发性、难治性的 ALL 病人,其完全缓解率高达 90% 以上。随后,第三代 CAR 也出现了,在第二代的基础上进一步增强了 CAR-T 细胞在体内的存活。

  如今正在开发的 CAR-T 技术,正致力于在原有基础上增加更多的调控功能,以求更精确地控制 CAR-T 细胞对肿瘤细胞的杀伤反应。

  2 三大公司竞争,诺华最终领先

  由于看好肿瘤免疫治疗和 CAR-T 技术的未来发展,全球有众多研发机构正在争先开展相关研究,其中以诺华,美国生物技术公司 Kite Pharma(以下简称“Kite”)和专注抗癌药研发的美国制药公司Juno Therapeutics(以下简称“Juno”)为先,分别推出了 CTL019、KTE-C19 和 JCAR015,并分别于 2014 年 7 月、2015 年 12 月和 2014 年 11 月获得了 FDA 突破性疗法认证。

  有分析文章对三大公司的 CAR-T 主流疗法进行了对比:在适应症方面,三种疗法均是针对 B 细胞恶性血液系统肿瘤,且选择的靶点都是 CD19,并无明显差异;在缓解率方面,根据诺华此次公布的临床试验结果,使用 CTL019 治疗后超过 6 个月的 15 例患者中只有 2 例复发,2 例在未复发时接受了非造血干细胞移植的其他疗法,11 例患者保持了持续的完全缓解;在安全性方面,Juno 的 JACR015 在临床研究中先后出现 5 例脑水肿引起的患者死亡,已于今年 3 月宣布终止项目,Kite 的 KTE-C19 也在今年 4 月底出现 1 例患者死亡,相比之下,诺华虽有 43 例患者发生过相关副作用,但未出现因不良反应造成的死亡事件;在持久性方面,JCAR015 与 KTE-C19 能够使 CAR-T 细胞在体内迅速扩增,但同时也使得细胞迅速耗竭,而诺华的 CTL019 则是使 CAR-T 细胞在体内的扩增相对较温和,存续时间长。

  从以上分析可以看出,诺华的 CTL019 疗法在安全性、持久性和缓解率上的优势是其胜出的重要因素。2012 年,CTL019 就曾成功治愈了一名刚满 7 岁的小女孩 Emily Whitehead,治疗后的 Emily 身体健康,至今未再复发,这一案例被业界认为是现代医学带来的奇迹。

  今年 7 月,FDA 肿瘤药物咨询委员会以 10:0 一致推荐批准诺华的 CAR-T 疗法 CTL-019。8 月 31 日,CTL-019 更名 Kymriah 如约获准上市,诺华为其定价 47.5 万美元。美国 FDA 生物制品评估和研究中心负责人评价道:“Kymriah 是同类首款的疗法,满足了罹患这种严重疾病的儿童及青年的重要需求。Kymriah 不仅让这些原本几乎无药可治的患者迎来了全新的治疗方案,还在临床试验中彰显了充满潜力的缓解和生存率。”

  3 成为主流治疗手段将不会太远

  随着我国对 CAR-T 技术的研究不断深入,国内企业也正在紧跟国际趋势,积极布局产业链。

  2016 年 4 月,药明康德和 Juno 在上海宣布成立合资公司药明巨诺,共同开展 CAR-T 和 TCR 疗法的研发和生产;2016 年 8 月,西比曼生物科技有限公司的 CAR-TCD20 靶向技术获得首个国家专利授权;2017 年 1 月,斯丹赛生物技术有限公司宣布与全国 10 家三甲医院合作完成了对 41 例 CAR-T 治疗复发难治性白血病人的临床研究,其中 34 例病人达到完全缓解,完全缓解率达 83%;2017 年 1 月,复星医药与 Kite 签订合同,设立中外合营企业复星凯特生物科技有限公司,并引进 Kite 公司的 CAR-T 治疗产品 KTE-C19;2017 年 6 月,科济生物公布了全球首个针对 GPC3 靶点的、使用 CAR-T 细胞治疗难治复发的肝细胞癌的一期临床试验结果,13 名接患者均耐受良好;同月,南京传奇生物科技有限公司宣布,其针对多发性骨髓瘤自主研发的细胞疗法,使得 35 名既往治疗后复发的多发性骨髓瘤患者接受治疗后病情客观缓解率达到 100%。

  科济生物总裁兼 CEO 李宗海曾表示,FDA 一致推荐批准诺华产品上市是一个里程碑事件。此次事件有望催化国内相应监管政策尽快出台,一旦临床试验方面监管政策落地,以 CAR-T 临床的疗效和速度,应该在上临床 2 - 3 年后可以完成产业化。杨林也表示,此次事件有望促使国内 CAR-T 按照新药管理来推进,希望未来 1 - 2年可以获得国家批准正式开展临床试验。

  但也有业内人士分析,CAR-T 疗法的未来发展还有几个难关需要攻克:在副作用方面,由于 CAR-T 技术需要对患者自身 T细胞进行重新“编辑”及“回输”,在这一过程中,免疫系统常被过度激活而攻击机体,引起副作用甚至导致死亡;在制备周期方面,CAR-T 细胞从“提取”到“包装”的生产过程耗时较长,导致部分患者的肿瘤在生产细胞的窗口期进一步恶化;在有效性方面,CAR-T 疗法的长期疗效仍需进行长时间的随访观察。

  不过分析同时指出,虽然存在安全性、质量控制、长远效果、产业化等诸多需要重点关注的问题,CAR-T 这一新技术相比传统疗法优势明显,是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。相信伴随生物技术领域的飞速发展,通过全球各大机构对问题的深入研究,对难关的逐一攻克,CAR-T 疗法有望变得更安全、更有效,有望治愈更多种类的癌症,成为主流治疗手段将不会太远。

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