中国战略新兴产业融媒体记者 李子吉　　

　　根据国际阿尔茨海默病协会（ADI）报告，在2015年全球阿尔茨海默病（AD）等痴呆患者人数高达4680万，预计到2030年达7470万人，2050年则增加至1.3亿。2023年9月21日，第30个世界阿尔茨海默病日，据央视新闻报道，我国现有阿尔茨海默患者近1000万。AD已成为严重影响我国人民群众健康的重大脑疾病。

　　患者在诊断为AD前有一段漫长的无症状期，这是阻止AD发生或逆转病程的黄金窗口期，这一阶段的识别依赖于生物标志物。

　　首都医科大学宣武医院贾建平教授团队通过一项长达20年的研究，首次揭示了阿尔茨海默病从无症状期到有症状期脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律，阐明了AD发病出现生理病理变化的关键时间节点，为靶向Aβ（β淀粉样蛋白）等相关病理蛋白的抗AD新药提供了时间窗指导。

　　AD通常分为家族性阿尔茨海默病（FAD）和散发性阿尔茨海默病（SAD）。贾建平称，目前大部分关于AD生物标志物的研究是在FAD中进行。有研究表明，SAD中的Aβ与FAD有所不同，这提示SAD的生物标志物可能有不同轨迹，用FAD研究得到的生物标志物预测模型可能不适用于SAD人群。

　　贾建平介绍，本次研究是迄今为止世界上规模最大、随访时间最长的反映AD诊断前生物标志物变化的纵向队列研究。研究改变了沿用FAD生物标志物出现时间来套用SAD的现状，为AD超早期诊断和精准干预提供了有力证据。2月22日，相关成果在线发表于《新英格兰医学杂志》，这是中国AD领域学者首次在该杂志发表研究型论著。

　　世界卫生组织（WHO）估计，全球65岁以上老年人群阿尔茨海默病的患病率为4%-7%。

　　患病率与年龄密切相关，年龄平均每增加6.1岁，患病率升高1倍；在85岁以上的老年人群中，阿尔茨海默病的患病率可高达20%-30%。

　　阿尔茨海默病（简称AD）是一种隐匿起病的神经变性病变，以逐渐恶化的认知功能障碍和人格精神异常为主要临床特征。患者绝大多数在影像学上表现为脑萎缩尤其是海马萎缩，两大核心病理为淀粉样蛋白沉积形成老年斑、tau神经元纤维缠结（两大核心病理是目前AD诊断的金标准、活体诊断生物学研究的两大方向、AD疾病治疗及药物研究的方向）。

　　阿尔茨海默病的发现起源于对一个病例的观察探索：病人August于51岁发病，5年内死亡，症状表现为认知功能减退，后精神异常，后期大小便失禁，卧床不起，忘记了一切。德国神经精神病专家/神经病理学家阿尔茨海默教授于1901-1906年对August进行临床观察，在August去世后尸检发现大脑萎缩、老年斑、神经元缺失。阿尔茨海默教授认为该病人的病理及临床表现区别于过去已知疾病，因此于1906年报道了一例新的疾病——老年痴呆症。此后为了纪念阿尔茨海默医生把该病命名为阿尔茨海默病。

　　大多数人对阿尔茨海默病的认识，就是记不住生活中发生过的事，认不清身边的亲人和朋友，找不到回家的路……

　　但事实上，这样的记忆障碍只是轻度的阿尔茨海默病症状。

　　而这些轻度的患者，除了对记忆和空间的认知存在障碍，当面对生疏和复杂的事物，也比以往更容易出现疲乏、焦虑和消极情绪。

　　他们开始畏惧陌生人，害怕新环境，不再愿意接纳新鲜事物，还会表现出人格方面的障碍，比如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、固执己见、自私多疑。

　　当病情进展到中度，患者可能会出现失语、失用、失认等症状。

　　精神和行为的异常也是阿尔茨海默病患者常见的症状，在疾病的长期影响下，当中枢退行性病变发展至一定阶段，患者受到抑郁、幻觉及妄想的不良影响，可能下意识地出现过激、攻击行为或自杀倾向。

　　当疾病慢慢发展到重度阶段，他们还会逐渐失去生活自理的能力。

　　他们变得越发情感淡漠、哭笑无常，记忆力等认知能力也在更严重的倒退，直到最后完全丧失语言能力。而行为上的倒退更为严重，即使日常最简单的生活事项他们也无法自己完成。

　　随着疾病对中枢系统的破坏，他们会四肢完全瘫痪，最终的结局，就是终日卧床，与整个世界、包括亲人朋友，丧失接触的能力。

　　长期卧床不起，还可能让患者并发全身系统疾病的症状，如肺部及尿路感染、压疮以及全身性衰竭症状等，阿尔茨海默病的患者往往最终就是因为这些并发症而去世。

　　阿尔茨海默病国际组织总结了 10 大AD早期症状包括：1）记忆衰退；2）难以执行熟悉的活动；3）说话词不达意；4）对时间和地点有点迷失；5）判断力减退；6）未能按时处理事务，认知障碍症；7）把东西放错地方；8）情绪和行为转变；9）理解视觉和空间讯息出现困难；10）变得孤僻。

　　有以上一种或多种，并且相关症状逐渐加重，认为AD的可能性比较大。

　　由于AD的发病机制尚不明确，目前临床上暂无延缓或逆转AD疾病进展的有效手段。在药物治疗方面，AD治疗策略主要聚焦在分解脑内β淀粉样蛋白以及变性聚集的tau蛋白上，但近期与之有关的药物研发屡遭失败。针对阿尔茨海默病的新药研发也被业界公认为药物研发的“死亡谷”，失败率高达99.6%。

　　目前一线AD治疗药物如乙酰胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂能在一定程度上改善早期AD患者的认知功能，但不能延缓疾病的进展。近年来出现的AD疫苗、单克隆抗体、Aβ蛋白抗聚剂、β分泌酶抑制剂等药物还处于临床研究阶段，效果尚未明确。

阿尔茨海默病还能传染？

　　Nature Medicine在2024年1月发表的一篇文章显示，阿尔茨海默病还会“传染”。

　　2017-2022 年间，英国国家朊病毒诊所（NPC）在接收转诊的疑似朊病毒感染患者中，相继发现了8 例高度怀疑阿尔茨海默病的患者。

　　阿尔茨海默病在临床上并不罕见，但为什么是“高度怀疑”呢？

　　这 8 名患者根据病因分类的话，既不存在家族遗传的情况，也不符合散发性阿尔茨海默病的表现：除了相关症状发生年龄更早之外，还出现了癫痫、痉挛性麻痹、语言障碍等额外的神经系统特征。

　　但根据检查结果，这 8 名进行性认知障碍患者，诊断确实都指向了阿尔茨海默病。

　　所有患者都存在严重程度不一的语言障碍或失忆。其中 5 名患者完全符合《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）关于阿尔茨海默病所致主要神经认知障碍的诊断标准，并且在38-55 岁即出现认知功能的改变；其余患者存在不同程度的行为和人格改变。

　　在排除各种可能性后，研究团队将目光转向于外源性传播。

　　他们意外发现这8 位患者因为生长激素缺乏，在童年时期接受过相同的治疗——人尸体垂体源性生长激素（c-hGH）补充治疗。

　　在随后对于患者使用激素的具体批次的溯源和分析中，研究团队发现大量的 Aβ。这意味着生长激素制剂中Aβ的污染引发了长期的致病级联反应，最终患者在多年后表现为S型阿尔茨海默病。

　　即“c-hGH 治疗可能传播Aβ，导致阿尔茨海默病。”

　　该团队将相关研究结果发表时强调：研究所包含的患者是在几年内反复接触受污染的c-hGH 后出现症状，且c-hGH 治疗在多年前就已停止，目前并无证据表明 Aβ可以在其他情况下传播。但与此同时，应进一步考虑对公共卫生的影响和医源性阿尔茨海默病的一级预防。

　　在与该团队同期发表的研究中，德国退行性疾病中心 Mathias Jucker 教授表示，阿尔茨海默病在人类中的传播是较为困难的，但也可能存在像此次、通过尸源性生长激素传播的情况。在准备手术器械、处理组织和实施治疗性生物制剂，尤其是人源性生物制剂时，应该更加谨慎。

　　随着人类对AD发病机制的深入理解，学者们一直努力探索针对AD的治疗新靶点。髓鞘会随着年龄增长而退化。2023年5月31日，Nature发表了一项来自德国马普所的Klaus-Armin Nave团队的研究。该研究发现脱髓鞘和髓鞘功能障碍会导致淀粉样物质沉积，而髓鞘功能障碍会扰乱淀粉样前体蛋白的代谢。减少与年龄有关的髓鞘损伤，可能为预防这种疾病或延缓它的进展开辟新的途径。

　　Tau蛋白与AD的病理密切相关。2023年8月28日，Science发表了一项来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院教授杨小鲁团队的研究。该研究发现三重基序蛋白TRIM11可以有效抑制tau聚集并维持神经元的活力和连接性，且TRIM11在AD患者大脑中显著下调，而通过腺相关病毒（AAV）颅内递送TRIM11可改善多种tau蛋白病动物模型的病理、神经炎症和认知障碍。该研究表明TRIM11下调有可能是tau蛋白病产生的一个重要原因，恢复TRIM11表达则可能成为AD的有效治疗策略。

　　理解AD发病机制的关键挑战之一是将它的标志性特征——Aβ斑块、tau缠结和神经元死亡联系起来。2023年9月15日，Science发表了一项由多国科学家参与的研究。该研究将人神经元母细胞异种移植至AD小鼠的大脑中，构建出新型AD小鼠模型，并发现人类神经元暴露于Aβ斑块和tau缠结物可启动坏死性凋亡。这种程序化的细胞死亡形式是AD中的神经元死亡的主要形式，在这一过程中长非编码RNA MEG3起到了决定性作用，其过表达能够诱导人类神经元发生坏死性凋亡。这提示将抑制神经元坏死的疗法与以Aβ和tau为靶点的干预措施相结合，可能会成为目前AD治疗策略的有益补充。

　　多组学技术的进步，极大地推动了对AD复杂病理机制的探索。2023年多项研究利用单核RNA测序（snRNA-seq）、单核ATAC测序（snATAC-seq）等组学技术，构建了迄今最全面的转录组学和表观基因组学图谱，以单细胞水平描述AD的进展，揭示了AD发生发展中特定细胞类型所涉及的机制，被Cell杂志誉为“2023 年 AD 领域史诗级的研究”。

　　2023年11月30日，Nature Genetics发表了一个基于转录组和染色质可及性共分析的新方法EasySci，深入分析老化与AD对整个大脑细胞群的影响，识别出了与老化和疾病相关的各细胞亚型，并通过人脑单细胞转录组测定分析，区分出了与AD发生相关的具有细胞型特异性与区域特异性的转录本变化。

　　2023年，两项针对Aβ的疾病修饰治疗（DMT）临床试验结果公布，充分证明了免疫治疗对 AD的有效性，改写了传统AD治疗方案，为AD患者带来了新曙光。

　　仑卡奈单抗是一种靶向Aβ原纤维的IgG1单克隆抗体。2023 年1月5日，NEJM发表了仑卡奈单抗治疗早期AD的III 期临床药物试验结果：在治疗18 个月后，仑卡奈单抗使早期AD患者认知能力下降的速度减缓27%，并且仑卡奈单抗组的Aβ负荷水平明显较对照组降低。2023年7月6日，仑卡奈单抗率先在美国获批上市；2024年1月9日，仑卡奈单抗在我国获批上市，用于治疗Aβ生物标志物阳性的早期 AD 患者。

　　多奈单抗是一种针对Aβ亚型N3pG的IgG1单克隆抗体。2023年8月8日，JAMA发表了多奈单抗治疗早期AD患者的III期临床研究结果：在治疗18个月后，对于合并低或中度tau 病理的AD患者，多奈单抗使患者的认知能力下降速度减缓了35%，并帮助72%的患者达到了Aβ斑块的清除标准。目前，多奈单抗已向美国FDA递交了上市申请，并在国内开展临床试验，招募受试者进行免费治疗。

　　此外，针对tau 蛋白的新药临床研究也正在推进。MAPTRX是一类反义寡核苷（ASO），可以有效降低MAPT信使RNA水平，抑制tau蛋白翻译。2023年6月29日，Nature Medicine发表了第一个针对 tau 蛋白的基因沉默疗法Ⅰb 期临床研究试验结果，发现在MAPTRX治疗后24周，轻度AD患者的脑脊液中总tau蛋白水平下降超过50%，同时tau蛋白的下降水平呈现药物剂量依赖性，且所有毒副作用为轻、中度。ASO 提供了另一种针对tau 蛋白的方法，可能对神经退行性疾病领域药物研发产生广泛影响，但 MAPTRX 最终能否广泛应用于临床仍有待观察。

　　在面临AD产生的巨大社会危害和当前AD治疗的困境下，新的治疗方法也一直在探索中。采取一些外科的干预治疗，利用神经调控的手段，可能成为延迟或减轻AD患者认知功能衰退的有效方法，比如DBS。

　　近年来，大量的研究表明，AD是一种在宏观尺度上神经网络连接存在异常的脑疾病，AD患者大脑内存在广泛的神经环路“失连接”，这些失连接可能会导致大脑的拓扑属性改变，最终影响认知功能。这为诊断和监测AD的治疗效果提供了有意义的参考。另一方面，随着神经调控技术的发展，临床上可以采用电、磁刺激等手段可逆性地调控脑内神经环路的功能，进而改善患者的症状。基于AD的病理生理学机制和神经调控技术的脑网络调节模式，建立合理有效的神经调控技术可能为治疗AD提供新的思路。

　　脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）是一种治疗神经系统疾病的新型神经调控技术，采用立体定向手术将DBS电极植入患者的脑内靶点，通过电刺激靶区的神经活动从而改善患者的症状，提高其生活质量。

　　相较于传统的立体定向毁损性手术（苍白球毁损术和丘脑毁损术等），DBS具有可逆性、参数可调性、微创等特点，已经应用于治疗帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍、抽动症、难治性疼痛以及重度抑郁、强迫症等神经精神类疾病。不过，尽管DBS治疗上述疾病的临床效果已得到肯定，但是DBS治疗AD尚处于探索阶段，尤其是最佳刺激靶点、刺激参数及DBS治疗AD的机制尚不明确。（综合编辑）