中国战略新兴产业融媒体记者 李子吉

　　苦苦等待了3年，今年的医保谈判桌上，依然没能等来CAR-T的身影。

　　近年来，继小分子、大分子靶向疗法之后，整个医药产业发展的方向已经落到了细胞和基因层面。在诸多新一代精准疗法中，CAR-T无疑是最令人惊艳的疗法之一。CAR-T疗法，就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症。然而，其高昂的治疗费用让多数患者望洋兴叹。

　　从2021年国内获批开始，每每到了国家医保谈判的时候，CAR-T疗法都是最受关注的几款药物之一。然而由于降不下来的“天价”，3年来CAR-T疗法始终坐不上医保的谈判桌。

　　11月28日，FDA宣布调查自体CAR-T细胞免疫治疗后患者出现T细胞恶性肿瘤的严重风险，也为CAR-T疗法的发展增添了一些不确定性。

　　诚然，虽然无缘医保，但是CAR-T疗法寻到了商业保险的路子，逐渐看到了提高可及性的苗头，但是无缘医保终究只是一个表象。

　　在这背后，其实是药物可及性和企业创新积极性之间的诸多现实问题：产品疗效能不能保证？潜在风险如何解决？CAR-T疗法的支付困局如何突破？成本还能不能降低？又该怎么降低？技术如何从个性化转向通用型？药企如何盈利，甚至能不能存续？

　　以上种种，不仅是CAR-T一种疗法的问题，也是以其为代表的一系列“天价”细胞、基因疗法都要面临的问题。

三年没上谈判桌

　　10月，2023年国家医保谈判还没正式开始，“阿基仑赛、瑞基奥仑赛通过形式审查、进入初审目录”的消息就已经传开了。

　　只不过后面还是跟着一句让很多患者垂头丧气的话：“但是谈判难度很大，进入医保还是困难。”

　　果然，CAR-T疗法奋战医保的第三年，还是没能坐上谈判桌。

　　阿基仑赛、瑞基奥仑赛分别在2021年6月、9月获批上市，两者在国内的售价分别为120万元/针和 129万元/针。尽管和海外上市的同类产品相比价格降了不少，但这价格仍然不是大多数患者负担得起的，在医保准入方面每年都受到极大关注。

　　2021年阿基仑赛刚获批不久就积极参与医保申报并成功进入初审目录，然而由于价格偏高，未现身谈判现场；2022年瑞基奥仑赛进入初审名单，但仍未挑战成功。今年，两者携手而来，然而据第一财经报道，二者均未进入最终的谈判名单。

　　信达生物与驯鹿生物共同开发的伊基奥仑赛并未出现在初审名单中；另外，在国谈前不久，合源生物的CD19 CAR-T纳基奥仑赛注射液获批上市，定价99.9万元，是目前几种产品最低的，也才将将降下百万大关。

　　至此，国内已有四款CAR-T疗法获批上市，明年或许会一同尝试国谈。

　　根据往年的情况，医保目录内所有药品年治疗费用均未超过30万元，业界也一直有“50万不谈，30万不进”的传闻。

　　“30万”，既像是一个枷锁，又像是一个预言。

　　对于现有 CAR-T疗法来说，因技术特点价格昂贵，从120万降到30万，几乎是不可能完成的任务。

　　现有的CAR-T疗法，大多都是自体CAR-T疗法，即先从患者身上提取出T细胞，在体外激活并装上CAR结构，以增强对肿瘤细胞的识别力和杀伤力，再将改造后的T细胞扩增后回输到患者体内，精准识别并杀死癌细胞。作为“活”的药物，CAR-T疗法原材料采购成本非常高昂，对制造工艺的要求极高，其供应链管理的复杂性也远超传统药物。

　　拿生产制备环节来说，CAR-T制备流程非常复杂，从在医院单采到最后的回输，包括每个批次的生产，从原辅料到终产品，总共需要600多个步骤，而在这些制备环节中，大部分关键原材料和辅料都只有少数企业具备核心技术和规模化生产工艺，严重依赖进口，即使国产CAR-T也是如此。除此之外，CAR-T细胞治疗产品质控体系十分严格，一个批次的CAR-T产品需要经历100多道质控和质检步骤，确保安全和有效性，这也大大增加了产品成本。仅从制备来说，光是质检程序要经历100余道。

　　CAR-T疗法的供应链体系同样十分复杂，对生产的稳定性和快速交付的要求极高。比如，药企需要从全国各地将病人的单采血用冷链运输至CAR-T制备工厂，这一过程必须48小时之内完成，以确保样本的质量和安全；制备好的CAR-T细胞产品也需要借助液氮运输至医院。为随时监测产品的运输状态和位置，物流系统必须具备即时温度查看和地理位置监控等功能。

　　但是昂贵的销售价格无疑是影响了CAR-T疗法中国市场的开拓：据公开信息及半年报披露，2022年阿基仑赛开具300张处方；瑞基奥仑赛开具165张处方，完成141位患者的回输。因此即便很难，对于企业而言，降价进医保依旧是在国内市场打开局面的关键策略。

　　降本增效成为CAR-T疗法商业化下半场的主旋律。

如何突破支付困局

　　提到降低成本，原材料的国产替代是最常被提及的方法之一。

　　比如治疗中所需要的病毒载体，它是原材料中成本最高的物料，实现国产替代之后，能将其成本降低至原来的90%以下；另一种成本高昂的耗材免疫磁珠，目前尚未实现国产化。

　　同时，想要实现原材料国产化，既要满足临床的需求，又要符合国家药监局的监管要求，报批程序复杂，在这个过程中同样需要一部分费用。因此，想要依靠国产替代降低成本，恐怕还需要一段时间。

　　CAR-T疗法的成本降低也要依靠技术的革新。

　　高度个性化定制的特点，决定了自体CAR-T产品无法实现规模化生产，也就难以通过扩大生产来降低成本。在这种情况下，异体通用型细胞疗法为相关药企提供了探索CAR-T规模化生产的可能性。与自体CAR-T产品不同，异体通用型CAR-T产品一次生产可以制备出成百甚至上千份的CAR-T药物，冻存起来随取随用，可以回输给成百上千名患者，生产成本大幅度降低。

　　CAR-T疗法的风险也充满未知。11月28日，FDA宣布调查靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后患者出现T细胞恶性肿瘤的严重风险。FDA收到T细胞恶性肿瘤的报告，包括接受BCMA或CD19导向的自体CAR-T细胞免疫疗法治疗的患者中的嵌合抗原受体CAR阳性淋巴瘤。尽管这些产品的总体益处继续超过其批准用途的潜在风险，但FDA正在调查已确定的具有严重后果（包括住院和死亡）的T细胞恶性肿瘤风险，并正在评估监管措施的必要性。

　　无论是国产替代还是技术变革，显然短时间内都很难帮助CAR-T疗法挣脱“30万”这副枷锁。为持续增加销售收入，复星凯特和药明巨诺、信达生物/驯鹿生物都在另辟蹊径，积极尝试各种有利于推进商业化进程的方法。

　　复星医药在半年报中介绍，阿基仑赛累计惠及超过500位淋巴瘤患者，被纳入超过90款省市惠民保和超过60项商业保险。截至2023年6月30日，药明巨诺的瑞基奥仑赛已被列入62个商业保险产品及91个地方政府的补充医疗保险计划。

　　根据信达生物/驯鹿生物公开信息，伊基奥仑赛注射液在全国首批处方中，已有患者通过了商业保险理赔审核，获得了伊基奥仑赛注射液的全额赔付资格，且理赔形式为保险公司直付，无需患者自行垫付，创新支付大大减轻了癌症晚期患者的经济压力，让创新疗法变得亲民可及。

　　对于刚上市的纳基奥仑赛注射液，合源生物CEO吕璐璐表示纳基奥仑赛会采取积极纳入国家医保的策略，这可能需要两到三年时间。而在纳入国家医保之前，其公司会构建包括惠民保在内的多层级商业保险体系来提高可及性。

　　出海，是商业化的另外一个解法。

　　CAR-T疗法的研发成本高昂，单一市场很难覆盖成本，在海外市场，因为商业保险的充分参与，CAR-T疗法的商业化会更容易一些。

　　2022年2月28日，传奇生物的CAR-T疗法西达基奥仑赛，正式获得FDA批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者，其在美国的定价为46.5万美元，是目前全球最贵的CAR-T产品。2022年上市首年，该产品就拿下了1.34亿美元的销售额。

　　与此同时，2022年12月30日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，传奇生物递交了西达基奥仑赛的上市申请并获得受理。

　　2023年11月13日，传奇生物宣布，其全资子公司传奇生物爱尔兰有限公司与诺华就其DLL3 CAR-T疗法签订了独家全球许可协议，包括其自体CAR-T细胞疗法候选药物LB2102 （NCT05680922）。LB2102是自体DLL3 CAR-T，于2022年11月获FDA批准临床，用于治疗广泛期小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌。

　　该许可协议授予诺华开发、制造和商业化这些细胞疗法的全球独家权利，传奇生物将获得1亿美元的预付款，并有资格获得高达10.1亿美元的临床、监管和商业里程碑付款以及分级特许权使用费。

平衡药物可及性与药企创新积极性

　　难进医保的，远不止一个CAR-T。

　　当地时间2023年11月16日，全球首个基因编辑疗法Casgevy在英国获批，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）。但国内针对此疗法的布局寥寥无几，仅有财力薄弱、高度依赖融资的几家非上市公司布局，并且处于临床早期，距离获批上市还有很长时间。

　　这当中可能存在技术风险和伦理风险的考量，但支付方面的风险大概也是药企望而却步的重要原因。甚至CAR-T疗法还能借助商业保险提高其可及性，从而推进商业化进程；而国内商业保险一般会将遗传性疾病、先天性疾病、变形或染色体异常列入免责范围，难以支撑基因编辑疗法。

　　事实上，以CAR-T疗法为代表的“天价”创新药全都面临因为支付条件不成熟而影响商业化进程的问题。

　　曾经遭遇“脚踝斩”的诺西那生钠（由Biogen研发的一种脊髓性肌肉萎缩症治疗药物），从70万元主动降至55万元后，最后医保谈判3.3万元成交。这样的降幅，显然不是现阶段的CAR-T疗法可以接受的。

　　当然，药企接受不了“信封价”，可以选择放弃国谈，但是不得不承认，医保基金对于新药开拓市场意义非凡。

　　从数据上看，在我国的医疗体系中，国家医保作为最大的买方，对于创新药的支付提升起到了重要的作用。2022年，国家医保基金仅为职工医保参保人支出的医药费用就超过了1.6万亿元，占到当年中国医药流通市场（包括零售、公立大医院、公立基层医疗机构）2.8万亿元总规模的57.1%。

　　11月20日，2023年国家医保谈判工作收官。面对被称为“灵魂砍价”的国家医保谈判，各家企业反应不一，有的仍然认为“降幅比预期要大”，也有企业代表觉得还可以接受。

　　此次调整是国家医保局成立以来连续第六年开展医保药品目录调整工作。今年共有168个药品进入谈判竞价环节，包括部分需要重新谈判的目录内药品和通过前期审查的目录外药品，具体涉及肿瘤、罕见病、慢性病、儿童用药等多个领域，是历年来谈判品种数量最多的一次，

　　谈判规则也更加“温和”。根据国家医保局7月公布的《谈判药品续约规则》及《非独家药品竞价规则》，对达到8年的谈判药纳入常规目录管理；对未达8年的谈判药，连续协议期达到或超过4年的品种以简易方式续约或新增适应症触发降价的，降幅减半；增加对于按照现行注册管理办法批准的1类化药、1类治疗用生物制剂，1类和3类中成药，在续约触发降价机制时，可以申请以重新谈判的方式续约，国家医保局组织专家按程序进行测算，谈判续约的降幅可不必高于简易续约规定的降幅。

　　对于高价创新药，如果医保能够在基金承受能力、药企回报和患者可及性三者之间找到平衡，那很多创新药的支付问题都将迎刃而解：国家医保在维持资金正常运转的同时需兼顾公平性，确保医保支付的可持续性；药企在研发新药时需要投入庞大的资金和资源，希望通过药品销售来回收研发成本并支撑企业的存续；患者则期望能够及时获得创新药物的治疗。

　　诚然，医保局需要在确保医保基金可持续地良性发展的前提下，加入对药企创新回报和行业可持续发展的关怀。

　　但是对于药企而言，光盯着政策的变化，是没办法获得更好的商业化成绩的，创新药的临床价值才是决定一家药企能否存续的命门。