中国战略新兴产业融媒体见习记者  李子吉

　　随着对肿瘤研究的深入，肿瘤疗法也越来越多元化，CAR-T细胞免疫疗法为人类的抗肿瘤战役带来了新的曙光，并呈现蓬勃发展的态势，逐渐成为研究的热点。近年来，全球范围内掀起了CAR-T疗法研发的热潮，截至目前，美国已经批准了5款CAR-T疗法，而中国也终于在今年迎来了首款CAR-T疗法。

　　在CAR-T疗法距离患者越来越近的同时，稳定性方面的安全隐患以及动辄上百万元的治疗费用也让很多患者望而却步。CAR-T疗法的疗效到底如何？为什么会开出如此“天价”？未来有可能价格更“亲民”吗？

　　中国细胞免疫疗法元年开启

　　放眼全球，美国是CAR-T技术的起源地，诺华、吉利德和朱诺等公司在CAR-T疗法研发上均处于领先地位。而随着中国CAR-T相关政策的推进及研发力度的增强，越来越多的企业涌入CAR-T领域。

　　6月22日，中国国家药品监督管理局(NMPA)最新公示，复星凯特靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液正式获得批准上市，这意味着中国迎来了首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。

　　据了解，该产品即为美国吉利德子公司凯特研发的的Yescarta，主要用于复发难治性成人大B细胞淋巴瘤。2017-2018年，Yescarta先后在美国、欧洲获批上市。2017年，复星凯特引进、获得了Yescarta在中国的商业化权利，并开始于中国进行本地化生产。

　　7月30日，中国国家药监局公示，药明巨诺瑞基奥仑赛注射液的上市申请也已进入“待审批”状态，有望于近期获批成为国内第二款CAR-T产品。此外，南京传奇和合源生物也非常有希望冲击前三。

　　南京传奇自主研发的靶向BCMA的CAR-T产品cilta-cel主要用于治疗多发性骨髓瘤，已于去年12月21日开始向FDA滚动提交生物制剂许可申请(BLA)；合源生物具有自主知识产权的CD19CAR-T产品已经正式进入注册临床II期阶段。

　　亘喜生物开发了一款新型BCMA/CD19双靶点自体CAR-T细胞疗法GC012F，目前该候选产品正在一项I期临床试验。临床结果显示早期客观缓解率(ORR)高达94.7%，所有应答均显示获得了极佳的部分缓解(VGPR)，甚至严格意义的完全缓解(sCR)，并且呈现出了快速、深入、持久的治疗效果。

　　另外，信达生物的CAR-T临床试验数据也十分优秀。刊登于《Blood》上的其与驯鹿医疗共同研发的全人源BCMACAR-T细胞注射液临床数据显示，其在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的一项试验中，18例受试患者客观缓解率(ORR)达到100%，完全缓解(CR)/严格意义的完全缓解(sCR)达到了72.2%。

　　时至今日，国内细胞治疗产业已集聚了近百家不同规模的企业，中国有望在未来短时间内实现“弯道超车”。

　　治疗天价从何而来

　　6月底，在网络上流传了一张药品销售订单，“爆料”复星凯特的阿基仑赛注射液零售价为120万元/68mL，顿时一石激起万重浪。但随后复星凯特方面表示产品定价方案尚未最终确定，需根据产品价值、疗效、成本等多项因素综合考量。

　　2017年获得美国FDA审批上市的两款CAR-T疗法的售价分别为单次注射47.5万美元(Kymriah)和37.3万美元(Yescarta)。

　　由此可以预见，不管120万这个数字是否精准，阿基仑赛注射液定价一定不会便宜，但这也是企业无奈之举。一方面，据复星方面披露，截至今年5月，公司就阿基仑赛注射液的累计研发投入便已达6.75亿元；另一方面，CAR-T的天价，来源于其高度个性化特质带来的高昂生产成本，它不是作为一种药物，而更像是作为一种个性化服务在出售。

　　CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞，目前已获批的CAR-T产品和绝大多数CAR-T临床试验，都是通过基因工程技术，在体外对患者T细胞进行改造，把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞，然后再经过扩增、纯化，检测CAR-T细胞的质量并灌输回患者体内。

　　改造后的T细胞被激活后，一方面通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞；另一方面通过释放细胞因子，募集人体内源性免疫细胞来杀伤肿瘤细胞，以达到治疗肿瘤的目的。与此同时，免疫记忆T细胞形成，从而在患者体内形成特异性的长效抗肿瘤机制。

　　值得注意的是，治疗所用的T细胞是患者本身的T细胞，即目前的CAR-T疗法均为自体型，是一种“私人订制”的疗法。所谓高度个性化，也就体现在这里:每一份CAR-T产品生产所需的T细胞来源于每一位不同肿瘤患者，高度异质性的血液样本使得药品制备成本飙升。

　　不仅如此，与传统药物不同，CAR-T是将T细胞进行改造而来的药物，是一种“活的药物”，并不能进行终端灭菌。因此，CAR-T在生产过程中必须确保每个步骤都要无菌，任何一个步骤出了一点问题，都可能会给患者带来极大的风险。

　　CAR-T疗法质量稳定性也比较差。肿瘤患者自身的T细胞本就存在质量或数量方面的问题，不同批次产品之间质量的稳定性较差，再加上CAR-T疗法的高度个性化特质，导致了标准化、规模化生产的难度非常高，想要实现高效率的CAR-T细胞制备，就必须对生产过程的各个环节进行最大程度优化以及质量控制，这也增加了治疗的成本。

　　事实上，到目前为止，工业界也仍然没有形成一个成熟的CAR-T生产工艺过程。

　　CAR-T作为一种新型细胞免疫治疗产品，其临床应用过程非常复杂。开展CAR-T治疗的医院需要组建一个多学科诊疗团队，多个相关科室和管理部门都必须接受严格培训并且共同参与，这样才能保证患者治疗过程的安全性，这无疑又增加药物之外的治疗费用。

　　总之，高额的研发成本以及高度个性化的产品生产，极大地提高了CAR-T产品的成本，肿瘤患者相对较少的数量又使得市场相当受限，治疗费用如此高昂，也就可以理解了。

　　攻克“现货供应”难题

　　提高疗法可及性

　　对于肿瘤患者来说，技术再成熟，用不起也是空中楼阁。如何把“天价”降下来，是CAR-T产业亟需解决的问题。同种异体CAR-T或许可以提供一条降低成本的出路。

　　同种异体CAR-T不同于自体CAR-T，作为原材料的T细胞是来自同种异体而非患者自身，通常情况下是从健康供者体内取得T细胞。这样不仅可以极大简化细胞制备过程，还可以从单一健康供体提供的细胞生成大量CAR-T细胞，满足大量患者的需求，使得通用型甚至即用型产品成为可能。如果能实现“现货供应”，CAR-T产品将会更接近一般药品，极大提高CAR-T产品的可及型。

　　另外，在即时性方面，同种异体CAR-T产品可以冷冻保存，需要接受治疗的患者只需要解冻库存就可以立即接受治疗，消除了自体CAR-T疗法制造过程中产生的延迟。

　　通常肿瘤患者由于自身T细胞数目的限制，无法多次接受CAR-T疗法的治疗。而同种异体CAR-T疗法可以更容易重复对患者进行治疗，并且改变CAR-T疗法靶向的抗原，克服对CAR-T疗法的抗性。

　　但同种异体CAR-T也存在一些尚未解决的问题，还有待进一步的发展。

　　免疫排斥反应是器官移植失败的主要因素之一，其发生原因主要是受体和移植物的人类白细胞抗原(HLA)不同。同种异体CAR-T也会面临同样的问题，一旦发生免疫排斥反应，就可能被患者自身的免疫细胞清除，无法发挥作用。HLA不相容性还可能导致移植物抗宿主病，严重时甚至会危及生命。

　　CAR-T细胞需要在患者体内大量增殖后才可以起到很好的治疗作用，但由于目前尚不明确宿主自身因素对细胞扩增的影响，同种异体CAR-T细胞能否保证较好的增殖效果尚未可知。

　　在副作用方面，和自体CAR-T细胞治疗相比，异体CAR-T细胞的副作用发生比例和严重程度都更高一些。作为最常见的副作用之一，异体CAR-T细胞疗法的细胞因子风暴(CRS)发生概率达到了91%；另一个常见的副作用神经毒性也有38%的患者发生。

　　可见，虽然异体CAR-T细胞能解决CAR-T疗法制备复杂、生产周期长、成本高昂的痛点，但就目前的研发进展而言，综合来看还是自体CAR-T的临床表现更加优异，异体CAR-T细胞治疗依旧需要进一步的发展，这也就意味着治疗价格短时间内还有可能“居高不下”。但无论如何，CAR-T的获批是一件好事，毕竟对于患者而言多了一种有效的治疗选择。

　　另外，随着生产改进以及技术创新，高昂成本的挑战或终有一天被战胜，但冰冻三尺非一日之寒，技术的革新与改进需要时间来打磨，CAR-T疗法在治疗实体瘤方面还需继续探索，其细胞因子释放综合征、神经毒性等毒副作用也需进一步研发来攻克。如此，如何与医保合作，让CAR-T治疗费用降下来，让患者能够享受到高质量、付得起的医疗产品和服务，恐怕是眼下需要我们关注的另一个议题。

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　　来源：本刊原创文章

　　编辑：赵涵

　　审核：艾丽